Pandeemia ajal kasutavad arstid ülekantud monoklonaalseid antikehi (laboris toodetud antikehi), et aidata patsientidel COVID-19 nakkusega võidelda. Nüüd üritavad UC Davise teadlased luua monoklonaalseid antikehi, mis võiksid aidata võidelda kroonilise valuga. Eesmärk on välja töötada sõltuvust mittetekitav igakuine valuvaigisti, mis võiks asendada opioide.
Projekti juhivad California ülikooli Davise meditsiinikooli membraani füsioloogia ja bioloogia osakonna professorid Vladimir Yarov-Yarovoi ja James Trimmer. Nad koostasid multidistsiplinaarse meeskonna, kuhu kuulusid paljud samad teadlased, kes üritasid tarantli mürki valuvaigistiteks muuta.
Selle aasta alguses said Yarov-Yarovoy ja Trimmer 1,5 miljoni dollari suuruse toetuse riikliku terviseinstituuti HEAL programmist, mis on agressiivne katse kiirendada teaduslikke lahendusi riigi opioidikriisi ohjeldamiseks.
Kroonilise valu tõttu võivad inimesed muutuda opioididest sõltuvusse. Haiguste tõrje keskuste riikliku tervisestatistika keskuse hinnangul sureb USA-s 2021. aastal 107 622 uimastite üledoosist põhjustatud surma, mis on peaaegu 15% rohkem kui 2020. aastal 93 655 surmajuhtumit.
"Hiljutised läbimurded struktuuri- ja arvutusbioloogias - arvutite kasutamine bioloogiliste süsteemide mõistmiseks ja modelleerimiseks - on pannud aluse uute meetodite rakendamisele antikehade loomiseks kui suurepäraste ravimite kandidaatide kroonilise valu raviks," ütles Yarov. Yarovoy, Sai auhinna peaesineja.
"Monoklonaalsed antikehad on farmaatsiatööstuse kõige kiiremini kasvav valdkond ja pakuvad klassikaliste väikesemolekuliliste ravimite ees palju eeliseid," ütles Trimmer. Väikese molekuliga ravimid on ravimid, mis tungivad kergesti rakkudesse. Neid kasutatakse laialdaselt meditsiinis.
Aastate jooksul on Trimmeri labor loonud tuhandeid erinevaid monoklonaalseid antikehi erinevatel eesmärkidel, kuid see on esimene katse luua valu leevendamiseks mõeldud antikeha.
Kuigi see näeb välja futuristlik, on USA Toidu- ja Ravimiamet heaks kiitnud monoklonaalsed antikehad migreeni raviks ja ennetamiseks. Uued ravimid mõjutavad migreeniga seotud valku, mida nimetatakse kaltsitoniini geeniga seotud peptiidiks.
UC Davise projektil on erinev eesmärk – spetsiifilised ioonkanalid närvirakkudes, mida nimetatakse pingega juhitavateks naatriumikanaliteks. Need kanalid on nagu närvirakkude "poorid".
“Närvirakud vastutavad valusignaalide edastamise eest kehas. Närvirakkudes olevad potentsiaaliga piiratud naatriumioonikanalid on peamised valu edasikandjad,“ selgitab Yarov-Yarovoy. "Meie eesmärk on luua antikehi, mis seonduvad nende spetsiifiliste ülekandekohtadega molekulaarsel tasemel, pärsivad nende aktiivsust ja blokeerivad valusignaalide edastamist."
Uurijad keskendusid kolmele spetsiifilisele valuga seotud naatriumikanalile: NaV1.7, NaV1.8 ja NaV1.9.
Nende eesmärk on luua nendele kanalitele vastavaid antikehi, nagu võti, mis luku avab. See sihipärane lähenemine on loodud selleks, et blokeerida valusignaalide edastamine läbi kanali, häirimata teisi närvirakkude kaudu edastatavaid signaale.
Probleem on selles, et nende kolme kanali struktuur, mida nad üritavad blokeerida, on väga keeruline.
Selle probleemi lahendamiseks pöörduvad nad programmide Rosetta ja AlphaFold poole. Rosettaga töötavad teadlased välja keerulisi virtuaalseid valgumudeleid ja analüüsivad, millised mudelid sobivad kõige paremini NaV1.7, NaV1.8 ja NaV1.9 närvikanalite jaoks. AlphaFoldiga saavad teadlased Rosetta väljatöötatud valke iseseisvalt testida.
Kui nad tuvastasid mõned paljutõotavad valgud, lõid nad antikehad, mida sai seejärel laboris loodud närvikoes testida. Inimkatsed kestavad aastaid.
Kuid teadlased on selle uue lähenemisviisi potentsiaali üle põnevil. Valu leevendamiseks tuleb võtta mitu korda päevas mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid), nagu ibuprofeen ja atsetaminofeen. Opioidseid valuvaigisteid võetakse tavaliselt iga päev ja nendega kaasneb sõltuvuse oht.
Kuid monoklonaalsed antikehad võivad veres ringelda rohkem kui kuu aega, enne kui organism need lõpuks lagundab. Uurijad eeldasid, et patsiendid manustavad analgeetilise monoklonaalse antikeha ise kord kuus.
"Kroonilise valuga patsientide jaoks on see täpselt see, mida te vajate," ütles Yarov-Yarovoy. "Nad ei tunne valu mitte päevi, vaid nädalaid ja kuid. Eeldatakse, et ringlevad antikehad suudavad leevendada valu, mis kestab mitu nädalat.
Teiste meeskonnaliikmete hulka kuuluvad EPFLi esindaja Bruno Correia, Yale'i esindaja Steven Waxman, EicOsise esindaja William Schmidt ja Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos ja Robert Stewart UC Davisest.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Postitusaeg: 29. september 2022